Acceso eficiente a α general

Nature Communications volumen 13, Número de artículo: 2702 (2022) Citar este artículo

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Un átomo de carbono tetrasustituido conectado por tres carbonos sp3 o sp2 con un solo nitrógeno, es decir, el grupo funcional α-amina terciaria (ATA), es una estructura esencial de diversos alcaloides y productos farmacéuticos naturales. El enfoque sintético hacia las estructuras ATA es complejo, por lo tanto, un método catalítico sencillo sigue siendo un desafío importante. Aquí mostramos un método organocatalítico acelerado por agua eficiente para acceder directamente a ATA que incorpora estructuras de amina homoalílica mediante la explotación de cetonas generales fácilmente accesibles como material de partida útil. La acción sinérgica de un ácido de Brønsted hidrofóbico en combinación con un donante de enlaces de hidrógeno de escuaramida en condiciones acuosas permitió la fácil formación del resto deseado. El sistema excepcionalmente suave pero potente desarrollado facilitó un amplio alcance de sustrato y permitió una escalabilidad eficiente de varios gramos.

La amina terciaria α (ATA) es el motivo estructural clave de un átomo de carbono tetrasustituido conectado por tres carbonos sp3 o sp2 con un solo átomo de nitrógeno. Las sustancias con el resto ATA se encuentran con frecuencia en numerosos productos naturales y farmacéuticos biológicamente activos1,2 (Fig. 1a). Debido a su importancia, se han desarrollado algunos enfoques catalíticos para obtener esta estructura, incluida la aminación de alquenos, la alquilación C-H de nitrógeno, la introducción de aminas en compuestos de alquilo terciario y la adición 1,2 de nucleófilos de carbono a cetiminas3,4. Entre los avances establecidos, una reacción de formación de un enlace carbono-carbono alilativo5,6 entre un reactivo nucleófilo de alilboronato7 y la cetimina es uno de los procesos más sencillos. Se ha prestado una atención considerable a este enfoque debido a la excelente afinidad hacia las cetiminas derivadas de carbonilo, la alta reactividad y la toxicidad relativamente baja8. Aunque los procesos de alilboración que proporcionan aminas secundarias α a través de aceptores de aldimina están bien establecidos, sorprendentemente se conocen pocos que accedan a aminas homoalílicas que incorporan ATA a través de procesos de formación de cetimina5. Una razón podría atribuirse a la baja reactividad originada por el impedimento estérico y la naturaleza donadora de electrones de los grupos alquilo/arilo conectados. Además, otra puede ser que la estabilidad relativamente más baja del resto de amina homoalílica que incorpora ATA en el sistema catalítico favorece la retrotransformación a la cetimina inicial (o incluso más a la cetona) en lugar del proceso de formación de ATA directo deseado. Más notoriamente, la rápida tautomerización de la cetimina enolizable hacia especies de tipo enamina no reactivas bajo la condición de reacción catalítica dificulta la vía constructiva deseada (Fig. 1c) 9. Por lo tanto, puede ser necesario un enfoque catalítico diseñado apropiadamente que involucre componentes reactivos para lograr productos estables.

un resto ATA incorpora productos farmacéuticos. b Enfoques catalíticos de ATA y alilboración hacia la amina homoalílica. c Desafíos en la alilboración catalítica actual. d Amplificación hidrofóbica bajo sistema acuacatalítico. e Alilación organocatalítica multicomponente (este trabajo). Ac = acetilo; Bn = bencilo; t-Bu = terc-butilo; Bz = benzoílo; gato. = catalizador; HMDS = bis(trimetilsilil)amida; Me = metilo; Ph = fenilo.

Con este fin, Shibasaki et al. informó la alilboración catalizada por cobre de N-bencil cetimina en tetrahidrofurano (THF) y logró rendimientos químicos cuantitativos10,11. El grupo de Kobayashi introdujo zinc-amina como un catalizador eficaz junto con acilhidrazona como equivalente estructural de la cetimina en una mezcla de solventes de pentano-THF12 (Fig. 1b). Con respecto a la química de la alilboración de tres componentes, Schaus et al. utilizaron una amplia variedad de aceptores de aldehídos13, y Zhang et al. usó isatina como aceptor de cetonas14 en condiciones anhidras de CH2Cl2. A pesar de estos avances prometedores, un protocolo adecuado que involucre sustratos de cetonas inexplorados (por ejemplo, β-cetoésteres, trifluorometilcetonas y cetonas conjugadas) como precursores de cetimina accesibles in situ y que permita la escalabilidad preparativa aún es difícil de alcanzar. Además, se desconoce un proceso químico que utilice un enfoque catalítico compatible con agua (acuacocatalítico) (Fig. 1c).

El agua juega un papel crucial no solo como un medio de reacción único, sino también como un reactivo útil en las transformaciones bioquímicas que sustentan la vida15. Por ejemplo, debido a su ubicuidad, bajo costo, no inflamabilidad y no toxicidad, el agua ha sido considerada como un medio de reacción ideal para procesos químicos verdes16,17,18,19,20,21,22. Recientemente, además de estas ventajas generales, el fenómeno único basado en el uso del agua como "ejecutor de la reacción"23 ha atraído una gran atención dentro de la comunidad científica. Específicamente, las condiciones ricas en agua bifásicas, es decir, los llamados sistemas "sobre el agua"24, los reactivos con rara solubilidad en agua pueden generar una capa de hidratación hidrofóbica25. La transformación deseada procede con la generación de una forma rodeada de redes de moléculas de agua con enlaces de hidrógeno. La jaula inducida por agua confinada está sujeta a una enorme presión, lo que permite que la reacción química sea más eficiente, similar a la inducida por el efecto real de alta presión26,27. En algunos casos, como la cicloadición [4 + 2]24, la reacción de adición conjugada28,29 y la reacción de protonación27, se observaron aumentos notables en la reactividad y/o selectividad, a saber, "amplificaciones hidrofóbicas"30. En particular, las reacciones de alilación bimolecular mediadas por metales (principalmente zinc, indio, estaño y otros) que incluyen organoboros, en las que dos compañeros de reacción activos y uno (o más) catalizadores están involucrados en el estado de transición para promover la reacción, han sido ampliamente estudiados31. . Mecanicistamente, Pirrung et al. explicó que una reacción química con un volumen de activación negativo (ΔV‡, la diferencia en el volumen del estado de transición y el material de partida es <0) es probable que se acelere a través de los efectos del medio acuoso32. Es evidente que el aspecto se vuelve más complejo para los procesos de múltiples componentes con tres o más participantes en la reacción participando en la reacción. Por lo tanto, el diseño racional de catalizadores eficientes es un factor clave para lograr las selectividades de sitio y quimio deseadas, así como la reactividad adecuada. En este contexto, el grupo de Petasis desarrolló una alquenilación sin catalizador utilizando ácidos alquenilborónicos33, y el grupo de Li informó de una alquinilación catalizada por oro a través de potentes acoplamientos multicomponente tipo Mannich34 con aceptores de aldehído en agua. Sin embargo, hasta la fecha, no se han desarrollado reacciones de alilboración multicomponente compatibles con agua para producir restos ATA a partir del aceptor de cetona (Fig. 1d).

En este documento, informamos la amplificación hidrofóbica significativa de una alilación organocatalítica catalítica de tres componentes para acceder directamente al resto ATA, que explota cetonas abundantes como materiales de partida. La acción sinérgica de un ácido de Brønsted hidrofóbico en combinación con un activador donador de enlaces de hidrógeno (HBD) de escuaramida permite catalíticamente la formación eficiente de un resto ATA desafiante en condiciones acuosas. El sistema catalítico desarrollado facilita un amplio alcance de sustrato y permitió una escalabilidad eficiente de varios gramos (Fig. 1e).

Nuestro principal objetivo fue desarrollar una reacción de alilboración de cetiminas formadas in situ a partir de cetonas generales. Los estudios iniciales se centraron en realizar dicha reacción multicomponente en presencia de sustratos desafiantes e inexplorados (Tabla 1). Como reacción modelo, seleccionamos (2,3,4,5-tetrafluorobenzoil)acetato de etilo 1a como aceptor inicial (el β-cetoéster rara vez se explora, una clase desafiante de cetona en toda la química de alilación)35 debido a sus excelentes perfiles analíticos (RMN 1H y cromatografía en capa fina), benzhidrazida 2a como fuente de amina y éster de pinacol de ácido alilborónico 3a como reactivo de alilación. Al principio, la reacción se llevó a cabo en ausencia de un catalizador en H2O–NaCl (sat.) (salmuera), que es un medio fundamental ampliamente utilizado en la química "sobre el agua"36. Debido a la naturaleza bifásica, la agitación vigorosa (rpm > 1000) fue útil para una mezcla eficiente y un resultado uniforme26. Aquí, la alilación de la cetona condujo solo a un rendimiento de RMN del 22 % del compuesto 5 no deseado (60 °C, 24 h, entrada 1). Un catalizador BINOL [(+)-1,1-bi(2-naftol), (S)-forma]37, que se sabe que es un catalizador eficaz para la alilboración de cetonas, no funcionó en condiciones acuosas (0% de 4a, 30% de 5: entrada 2). Los ácidos carboxílicos como el ácido benzoico (BzOH) o el ácido erúcico casi no mostraron ningún efecto sobre la reacción (<5% de 4a, 24–32% de 5: entradas 3 y 4).

Curiosamente, aunque el producto secundario 5 no deseado se generó parcialmente (15 %), la alilación de tres componentes quimioselectiva deseada para proporcionar ATA 4a con un rendimiento significativo, mediante el uso de ácido fosfórico racémico derivado de BINOL (±)-PA (46 %, entrada 5 ). El uso de un ácido de Brønsted38,39 más fuerte que los ácidos carboxílicos, es decir, trifluorometanosulfonimida (Tf2NH), proporcionó una mezcla de 4a y 5 (63 y 20 %, respectivamente, entrada 6). El tris(dodecilsulfato) de escandio (ScTS)40, el conocido ácido de Lewis metálico compatible con agua, no se desempeñó bien en la reacción de alilación (entrada 7). Otro ácido trifluorometanosulfónico (TfOH) súper ácido fuerte también fue un catalizador inadecuado (4a/5 = 9%/22%, entrada 8). El uso de ácido perfluorobutanosulfónico (PFBS) condujo a un rendimiento moderado del producto 4a (43%); sin embargo, ocurrieron reacciones secundarias sustanciales (23% de 5, entrada 9). Nafion (el catalizador ácido polimérico fluorado) y 4-SCA (4-sulfocalix[4]areno) no exhibieron quimioselectividad y produjeron bajas conversiones (entradas 10 y 11). Además, el ácido p-toluenosulfónico (PTSA), un ácido ampliamente utilizado41 dio alcohol homoalílico 5 como componente principal (4a/5 = 3%/25%, entrada 12). Aquí, de manera muy interesante, el mismo resto funcional con un catalizador ácido incorporado de cadena alquílica extendida, el ácido 4-dodecilbencenosulfónico (DBSA)42 exhibió una actividad catalítica y una quimioselectividad notablemente sobresalientes, y el producto de alilación deseado 4a se obtuvo con un rendimiento considerablemente alto (4a/5 = 62%/12%, entrada 13). Otros experimentos demostraron que la eliminación de la sal de NaCl mejoró la formación quimioselectiva del producto deseado con mayor rendimiento y selectividad (4a/5 = 77 %/3 %, entrada 14). El cambio del medio de reacción a un disolvente orgánico a granel convencional, como el tolueno, facilitó una excelente quimioselectividad; sin embargo, se obtuvo un rendimiento bajo (4a/5 = 45%/0%, entrada 15).

Inspirándonos en el descubrimiento anterior que permitía una excelente afinidad de unión de aniones entre la escuaramida HBD y el anión sulfonato43,44, también empleamos análogos de diversas (tio)escuaramidas (SQA-I, II y III). La escuaramida SQA-I45 no mostró una diferencia significativa en términos de reactividad y quimioselectividad (4a/5 = 83 %/2 %, entrada 19). Un análogo estructural, la tio-escuaramida SQA-II46 disminuyó significativamente la reactividad (4a/5 = 17 %/6 %, entrada 20). Sorprendentemente, sin embargo, SQA-III47 demostró ser el activador óptimo para los resultados de la reacción: 96 % de rendimiento del producto deseado 4a con 4 % de rendimiento del producto secundario 5 en condiciones de reacción idénticas (entrada 21). Vale la pena señalar que la actividad catalítica aumentó más cuando se usaron 5 equivalentes de PhMe como aditivo hidrofóbico48 (entradas 14, 16, 17 y 21). El uso de SQA-III sin DBSA no tuvo ningún efecto sobre la reacción (entrada 18).

Se realizó un estudio detallado de optimización del estado del medio de reacción; los resultados se muestran en la Fig. 2a. Los solventes orgánicos como el tolueno (PhMe), el diclorometano (CH2Cl2), el éter dietílico (Et2O), el THF y el acetonitrilo (MeCN) exhibieron eficiencias de bajas a moderadas (19–45 % de 4a, entradas A–E). El uso de tolueno a granel con agua como aditivo (5 equiv.) no sirvió para ser una condición efectiva (4a/5 = 33%/3%, entrada F). Medios ecológicos benignos para el medio ambiente como ChCl-urea (1/2 = mol/mol mezcla de cloruro de colina/urea) y ChCl-Gly (1/2 = mol/mol mezcla de cloruro de colina/glicerol) disolventes eutécticos profundos (DES)49 no fueron eficientes para esta reacción (1 y 33% de rendimiento de 4a, entradas G y H, respectivamente).

a Efecto del medio de reacción. b Estudio detallado de la fuente de aminas. aCondiciones: Las reacciones se realizaron con cetona (0,2 mmol), fuente de amina (1,2 equiv.), éster de pinacol de ácido alilborónico 3a (1,5 equiv.) y un conjunto de catalizadores (5,0% en moles) con medio (2,0 mL: 10 L/mol ( 1a o 10h)) a 60 °C durante 24 h. bLos rendimientos se determinaron mediante análisis de RMN 1H utilizando 1,3,5-trimetoxibenceno como patrón interno. cn.d. = no detectado. Bn = bencilo; t-Bu = terc-butilo; Bz = benzoílo; Et = etilo; Me = metilo; Ph = fenilo.

Entonces decidimos emplear un medio de reacción rico en agua para esta reacción de alilación. Los surfactantes de diseño50 SPGS-550-M y TPGS no fueron efectivos, ya que solo proporcionaron rendimientos del 11 y 15 % de 4a (entradas I y J), respectivamente. Además, encontramos que un agente antihidrofóbico51, LiClO4, brindó un rendimiento menor que el del agente hidrofóbico, NaCl (46 y 62% de rendimiento, entradas K y L, respectivamente). Estos resultados respaldan el hecho de que la reacción rara vez puede proceder en condiciones acuosas promovidas por micelas, pero es más probable que se acelere en condiciones bifásicas "sobre el agua". Finalmente, encontramos que una pequeña cantidad de aditivos hidrofóbicos, como 1.0 a 10 equiv. de tolueno en presencia del activador SQA-III permitió el resultado de reacción más alto en términos de rendimiento químico y quimioselectividad (92-96 % de rendimiento de 4a, con <4 % de rendimiento de 5, entradas O-Q).

La selección de una fuente de amina adecuada desempeñó un papel crucial en el éxito del protocolo ideado (Fig. 2b). Los resultados resumidos se obtuvieron haciendo reaccionar cetonas (1a y 10h) con una amplia variedad de aminas (2a–2n). Cuando la benzhidrazida (2a) se sustituyó con los sustituyentes 4-nitro, 4-metoxi y 4-metilo (2b–2d) en la reacción del modelo, se obtuvieron rendimientos más bajos de los productos de alilación correspondientes (76–87 % de rendimiento). La mezcla de reacción de 1a con p-toluenosulfonilhidrazida (2e) se descompuso sin formación de producto detectable. El uso de compuestos de tipo anilina como 2-aminofenol 2f y o-fenilendiamina 2g proporcionó solo alcohol homoalílico 5 (29% y 9%, respectivamente). El 2-aminotiofenol 2h se convirtió inesperadamente en N,S-acetal 9 con un rendimiento del 65%, sin que se formara ningún producto de alilación. Otras aminas (carbamatos de t-butilo o bencilo, amoníaco, hexametildisilazano y sulfinamida52 2i–2m de Ellman) no eran adecuadas para la alilación de tres componentes deseada. Por lo tanto, una benzhidrazida reactiva compatible con agua (2a) es muy esencial para el éxito del proceso de alilación deseado.

Se observó una tendencia de reacción general idéntica en presencia de cetonas simples. Se investigó la aplicabilidad de una alquil-alquil cetona, como la bencilacetona (10h), como aceptor general representativo. Aquí, también se demostró que la hidrazida 2a es una fuente de aminación óptima, proporcionando el producto de alilación deseado 11h con un rendimiento excelente (rendimiento del 90%). Otras aminas no fueron compañeros de reacción adecuados para la reacción de alilación multicomponente deseada y proporcionaron un alcohol homoalílico 12. Además, se verificó la aplicabilidad de otros análogos estructurales del alilboronato como donantes (Fig. 3). El éster de pinacol de ácido alilborónico (3a) demostró ser un reactivo óptimo en las condiciones establecidas. Se obtuvieron eficiencias relativamente inferiores para otros análogos alílicos (3b y 3c: 87 y 91% de rendimiento, respectivamente). Por el contrario, el aliltrifluoroborato de potasio 3d no era adecuado en condiciones acuocatalíticas (38 % de 4a). Otros nucleófilos de boronato, como el éster de pinacol del ácido 3-metilbut-2-enilborónico y el éster de pinacol del ácido alenilborónico, estaban inactivos en las condiciones catalíticas establecidas.

aCondiciones: Las reacciones se realizaron con cetona 1a (0,2 mmol), benzhidrazida 2a (1,2 equiv.), boronato de alilo (1,5 equiv.) y un conjunto de catalizadores (5,0 % mol) con agua (2,0 ml: 10 l/mol (1a)) y PhMe (5,0 equiv.) a 60 °C durante 24 h. bLos rendimientos se determinaron mediante análisis de RMN 1H utilizando 1,3,5-trimetoxibenceno como patrón interno. cn.d. = no detectado. Bz = benzoílo; Et = etilo.

Se investigó una amplia variedad de compuestos de carbonilo en condiciones acuacatalíticas optimizadas. Primero, investigamos una serie de β-cetoésteres (1a–1i, Fig. 4a). Como se describe en este documento, los compuestos sustituidos aromáticos fluorados (como 1a y 1h), así como otros β-cetoésteres sustituidos con arilo y alquilo, se convirtieron sin problemas en los precursores de amina homoalílicos deseados (4a–4i) con rendimientos casi cuantitativos (hasta > 99%). Casi no se observaron productos secundarios detectables. Para investigar la reactividad relativa con respecto al efecto del medio, también se hicieron reaccionar algunos β-cetoésteres seleccionados en tolueno como disolvente en lugar de agua (4a y 4c). Como resultado, se obtuvieron reactividades significativamente más bajas (43-51% de rendimiento). En algunos casos, una carga de catalizador más baja del 2% en moles y una temperatura de reacción más suave (25 °C) también fueron suficientes para que la reacción se completara. Las cetonas de alquilo-alquilo simples (10a-10i) y las cetonas de alquil-arilo (14a-14i) también se convirtieron sin problemas en los productos deseados correspondientes (11a-11i y 15a-15i, respectivamente) con rendimientos buenos a excelentes (hasta 96 %). , Fig. 4b, c). Se observó un efecto de desaceleración similar en tolueno (11d, 15a, 15d–15i, 17–69%). Curiosamente, en el caso de las cetonas conjugadas (16a–16c), todos los materiales de partida se convirtieron sin problemas en los productos deseados con rendimientos de moderados a buenos (17a–17c, 55–80 %). No se observaron aductos 1,4 u otros productos secundarios detectables (Fig. 4d).

un β-cetoéster. b Alquil-alquil cetona. c Alquil-aril cetona. d cetona conjugada. aCondiciones: Las reacciones se realizaron con cetona (0,2 mmol), benzhidrazida 2a (1,2 equiv.), éster de pinacol de ácido alilborónico 3a (1,5 equiv.) y un conjunto de catalizadores (2,0–5,0 % mol) con agua (2,0 ml: 10 L/mol (cetona)) y PhMe (5,0 equiv.) a 25–60 °C durante 24 h. bLos rendimientos se determinaron después de la purificación cromatográfica. Bn = bencilo; t-Bu = terc-butilo; Bz = benzoílo; Et = etilo; Me = metilo; Ph = fenilo.

El grupo trifluorometilo (CF3–) juega un papel privilegiado en la química médica. Porque su sustitución en compuestos bioactivos mejora la eficacia al promover interacciones electrostáticas con objetivos. Además, mejora la permeabilidad de la membrana celular y potencia la solidez del metabolismo oxidativo53,54. Dichos compuestos con grupos trifluorometilo incorporados son incluso difíciles de preparar y rara vez se exploran en la química de alilación, debido a su naturaleza y reactividad específicas55. Anteriormente se informó que a partir de un aldehído, varios pasos redox que incluyen (i) la formación de benzoilhidrazona, (ii) la trifluorometilación C–H y (iii) la alilación en presencia de una cantidad excesiva de zinc podrían proporcionar el derivado de homoalilamina objetivo56. Sin embargo, en nuestras condiciones de alilación multicomponente, los productos sustituidos con CF3 deseados podrían obtenerse con un rendimiento de hasta el 89 % (19a–19d) a través de una sola operación catalítica acuosa, a partir de análogos de 2,2,2-trifluoroacetofenona fácilmente disponibles (18a–18d, Figura 5a). Aquí, cabe destacar que los intermedios de hidrazona se detectaron e identificaron como forma estable. Las hidrazonas CF3 aisladas son más activas en la reacción de alilación estándar desarrollada en condiciones idénticas y proporcionaron los productos 19 sin ningún problema. Además, los sustratos de alquil- y aril-aldehído (20a-20d) también se convirtieron en los productos de alilación incorporados de amina secundaria deseada (21a-21d, Fig. 5b). La modificación en etapa tardía57 de cetonas biológicamente activas complejas fue posible y proporcionó sin problemas los productos de alilación correspondientes (Fig. 5c). Los derivados de fármacos como la sal sódica de warfarina y el éster metílico de cetoprofeno (22a y 22b, respectivamente) se transformaron en los productos deseados con rendimientos del 40 % (23a) y del 45 % (23b), respectivamente. Además, una molécula de fragancia hediona® (22c) se convirtió con éxito en el producto de alilación deseado (23c) con un rendimiento del 73 %.

una 2,2,2-trifluorometilcetona. b Aldehído. c Molécula bioactiva. aCondiciones: Las reacciones se realizaron con cetona o aldehído (0,2 mmol), benzhidrazida 2a (1,2 equiv.), éster de pinacol de ácido alilborónico 3a (1,5–2,5 equiv.) y un conjunto de catalizadores (5,0–10 % mol) con agua ( 2,0 mL: 10 L/mol (cetona o aldehído)) y PhMe (5,0 equiv.) a 60 °C durante 24–48 h. bLos rendimientos se determinaron después de la purificación cromatográfica. Ar = grupo arilo; Bz = benzoílo; Me = metilo; Ph = fenilo.

Para verificar la viabilidad de la alilación acuacatalítica, se realizaron síntesis a escala preparativa con baja carga de catalizador (Fig. 6a). Para los cinco ejemplos seleccionados, cada cetona 1a (3,79 mmol), 1b (7,68 mmol), 10c (9,98 mmol), 10a (13,9 mmol) y 14d (7,45 mmol) se analizó a una escala de 1,00 g en presencia del carga de catalizador más baja de 0,5% en moles Al realizar los experimentos con agitación vigorosa (>1000 rpm) durante 48 h a 25 o 60 °C, se obtuvieron cuantitativamente todos los productos de alilación correspondientes (4a = 91 % de rendimiento/ 1,45 g; 4b = 99 % de rendimiento/ 2,20 g; 11c = 94 % de rendimiento/ 2,45 g; 11a = 96 % de rendimiento/ 3,09 g; 15d = 90 % de rendimiento/ 1,97 g) con quimioselectividades casi perfectas y no se identificó ningún producto secundario aislable. En todos los casos, la reacción transcurrió en un sistema de reacción bifásico orgánico-acuoso (Fig. 6b). La utilidad sintética del producto de amina homoalílica 15a obtenido se destacó en la Fig. 6c. El tratamiento con HCl (ac.) proporcionó la sal del producto desbenzoilado 24 con bajo rendimiento (10% de rendimiento de RMN). Sin embargo, SmI2 proporcionó con gran éxito la amina 25 homoalílica libre escindida N – N con un rendimiento cuantitativo (> 99% de rendimiento de RMN). Para una mayor transformación a las moléculas funcionalizadas útiles, sintetizamos la amina 27 protegida con Boc en dos pasos simples (protección Boc al compuesto 26, luego escisión N-N) a partir de 15a. La desprotección ácida del grupo Boc también puede proporcionar simplemente 25 con un rendimiento del 97%. La escisión oxidativa convencional del compuesto 27 podría convertirse en el ácido carboxílico 28, luego la metilación adicional da el éster 29 con un rendimiento del 64% (2 pasos). La reacción con bromociclación mediada por NBS da el compuesto 30 con un rendimiento del 70%. Finalmente, la amina homoalílica N-Boc 27 fue incluso activa en metátesis de modo que el éster conjugado 31 se obtuvo con éxito con un perfil de reacción limpio (97% de rendimiento).

una síntesis a escala de Gram. b Imágenes de mezclas bifásicas y productos purificados. c Utilidades sintéticas de los productos de alilación. Boc = terc-butiloxicarbonilo; Bz = benzoílo; Cy = ciclohexilo; Et = etilo; Me = metilo; Mes = mesitilo; Ph = fenilo.

Se implementaron estudios experimentales, analíticos y computacionales para dilucidar el mecanismo de la reacción desarrollada (Fig. 7). Inicialmente, los experimentos para comparar la reactividad se realizaron utilizando catalizadores ácidos PTSA y DBSA. Se usaron condiciones optimizadas (i) de agua a granel y (ii) de tolueno homogéneo a granel para cada catalizador ácido. En tolueno a granel, ambos catalizadores mostraron tendencias similares con perfiles de reacción moderados dentro de las 24 h (a las 24 h, DBSA = 60 % de rendimiento; PTSA = 41 % de rendimiento). En marcado contraste, la utilización de condiciones de reacción "sobre el agua" condujo a diferencias significativas. En el caso de PTSA, la reacción de alilación esperada no tuvo lugar en absoluto, y SQA-III no pudo funcionar como activador (rendimiento <1%). Sin embargo, en presencia de DBSA, la velocidad de reacción inicial fue notablemente rápida y se alcanzó una conversión del 96 % en 18 h. Para comparar la hidrofobicidad relativa de los catalizadores, se calculó el valor Log P para cada catalizador [P = coeficiente de partición n-octanol/agua, usando Spartan '14 para Windows (energía/DF/EDF2/6-31G*/vacío)] . DBSA y PTSA exhibieron un valor Log P de +4.78 y +0.19, respectivamente. Estos resultados sugirieron que el DBSA más hidrofóbico se involucró preferentemente en la jaula orgánica "confinada" para participar activamente en la transformación catalítica, mientras que el PTSA relativamente menos hidrofóbico fue ineficaz para la acuacatálisis (Fig. 7a).

a Progreso de la reacción y valores de Log P calculados de los catalizadores ácidos. b Complejo de SQA-III y anión sulfonato de DBSA (DFT, B3LYP, geometría de equilibrio del estado fundamental en PhMe, 6-31G*). c Espectros de RMN 1H de la complejación de DBSA y SQA-III. d Efecto isotópico de los medios de reacción. e Ciclo catalítico putativo. A = compuesto carbonilo; Ar = 4-dodecilfenilo; ArF = 2,3,4,5-tetrafluorofenilo; Bz = benzoílo; cat = DBSA y SQA-III; Et = etilo.

El sorprendente efecto de amplificación hidrofóbica observado bajo las condiciones bifásicas "sobre el agua" podría atribuirse a la mejora de la actividad catalítica debido a la fuerte unión aniónica entre el dodecilbencenosulfonato (el anión sulfonato de DBSA) y la escuaramida SQA-III. Los estudios teóricos y analíticos sobre la unión de aniones entre escuaramida HBD y triflato, es decir, [SQA]:[anión sulfonato] = complejo 1:1, han sido realizados extensamente por Jacobsen et al.43,44. Inspirándose en la fuerte afinidad de HBD hacia los sulfonatos, se calculó la energía del estado fundamental de la estructura correspondiente. La optimización de la geometría basada en DFT de dodecilbencenosulfonato y SQA-III (B3LYP, 6-31G*, tolueno) resultó en un complejo, en el que los dos átomos de hidrógeno N-H de SQA-III están unidos a un átomo de oxígeno del sulfonato por hidrógeno. -interacción de enlace con interacciones π–π débiles adicionales58. Se encontró que este complejo era más estable en 2,15 kcal/mol que el complejo correspondiente con p-toluenosulfonato, en el que se ensambló un complejo de catalizador hidrofóbico más activo usando DBSA que usando PTSA (consulte la Tabla complementaria 4, Fig. 7b) . Además, los experimentos analíticos fueron útiles para dilucidar la fuerte interacción entre DBSA y SQA-III. El análisis de RMN 1H se realizó después de mezclar estos compuestos en una proporción molar de [DBSA]:[SQA-III] = 1:1 (25 °C, DMSO-d6). Por lo tanto, se observó el cambio de campo descendente de los protones N-H de SQA-III (de δ = 10,64 a δ = 10,67, 2H) junto con la desaparición del pico ácido de DBSA (δ = 10,36, 1H). Estos resultados respaldaron la ocurrencia de una fuerte interacción entre DBSA y SQA-III. (Figura 7c).

El estudio de la reactividad se investigó más a fondo empleando agua deuterada (D2O) a granel como medio de reacción en lugar de H2O en condiciones de reacción estándar idénticas (Fig. 7d). Como resultado, se observó un marcado efecto isotópico en el medio de reacción. En general, se sabe que para las reacciones realizadas utilizando un sistema "on-D2O (agua pesada)", la reactividad se reduce notablemente en comparación con la del H2O. Este fenómeno se explica probablemente por el hecho de que la viscosidad del D2O es mayor que la del H2O24. Curiosamente, el producto deuterado en 4a-(d) se obtuvo con un rendimiento significativamente menor (75 %) con una deuteración >99 % en la posición del carbono α. Este resultado apoya que la reacción procedió a través del intermedio I de tipo enamina tautomerizado a partir de hidrazona generada in situ. El producto secundario 5 no fue detectable. Cuando la cetona 1a o el producto 4a se sometieron a D2O en ausencia de benzhidrazida 2a y boronato de alilo 3a, no se produjo intercambio de deuterio.

Un mecanismo de reacción plausible y un principio de funcionamiento preliminar de la amplificación hidrofóbica se pueden explicar de la siguiente manera. Se genera in situ una benzoilhidrazona reactiva derivada de una cetona mediante la acción catalítica del complejo ácido de Brønsted basado en [DBSA ∙ SQA-III]. En principio, es muy difícil promover la reacción en condiciones de solución orgánica convencionales debido a la tautomerización de tipo imina-enamina. Sin embargo, explotar el efecto de amplificación hidrofóbica "en el agua" inducido por la catálisis ácida ensamblada supera con éxito el paso limitante de la rotación posterior. La formación del enlace carbono-carbono alilativo procede a través de una estructura de estado de transición cíclica y cerrada de Zimmerman-Traxler5,6,59. En este punto, la electrofilicidad de la benzoil hidrazona aumenta a través de la activación del ácido de Brønsted (reducción de LUMO), mientras que la nucleofilicidad del alilboronato aumenta debido a la activación básica de Lewis del grupo benzoílo esencial al centro de boro ácido de Lewis (HOMO- levantamiento). Esta catálisis sinérgica60 ocurre dentro de una capa de hidratación hidrófoba, es decir, una jaula de agua confinada, cuya formación es inducida por el agua a granel circundante. Y quizás un efecto de pseudo-alta presión26,27 es aplicado por redes de enlaces de hidrógeno densamente formadas (Fig. 7e).

En resumen, desarrollamos una reacción de alilboración multicomponente catalítica acelerada con agua de amplia aplicación para acceder a la estructura ATA utilizando benzoil hidrazonas generadas in situ. Se empleó una amplia variedad de cetonas simples y funcionalizadas para la formación de hidrazona in situ y se convirtieron en los correspondientes derivados de amina homoalílica con un rendimiento de hasta >99 % y selectividades quimio/sitio muy altas. La acción sinérgica de un catalizador de ácido hidrofóbico con un activador de escuaramida permitió con éxito que esta desafiante transformación ocurriera en una escala preparativa en condiciones bifásicas ricas en agua. Las consideraciones mecánicas respaldan la hidrofobicidad adecuada del catalizador ácido empleado, que desempeña un papel crucial para lograr una transformación tan exitosa. Aunque se aplicó un intento preliminar en la versión asimétrica mediante el empleo de urea61 de tipo Jacobsen que se une a aniones quirales, sin embargo, todavía no se obtuvo una enantioselectividad significativa. En nuestro laboratorio se están realizando estudios en profundidad para comprender mecanismos de aceleración del agua más detallados y más esfuerzos hacia procesos asimétricos.

En un vial tapado secado a la llama, equipado con barra de agitación magnética múltiple y lleno con gas Ar, 1a (0,2 mmol), benzhidrazida (2a, 1,2 equiv.), SQA-III (5,0 % mol) y DBSA (5,0 % mol ) fueron agregados. Posteriormente, se agregaron alil-Bpin (3a, 1,5 equiv.), PhMe (5 equiv.) y H2O (desionizada, 10 L/mol) a la mezcla de reacción y luego se selló para agitar vigorosamente (rpm > 1000) a 60 °C. durante 24 h. La mezcla resultante se diluyó y se extrajo con EtOAc/salmuera y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el producto de reacción de alilación correspondiente (4a, 93% de rendimiento).

En un matraz de fondo redondo tapado secado a la llama, equipado con una barra de agitación magnética y lleno con gas Ar, 1a (1,0 g), benzhidrazida (2a, 1,2 equiv.), SQA-III (2,5 % mol) y DBSA ( Se añadieron 2,5% en moles. Posteriormente, se agregaron alil-Bpin (3a, 1,5 equiv.), PhMe (5 equiv.) y H2O (desionizada, 10 L/mol) a la mezcla de reacción y luego se selló para agitar vigorosamente (rpm > 1000) a 60 °C. durante 48 h. La mezcla resultante se diluyó y se extrajo con EtOAc/salmuera y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el producto de reacción de alilación correspondiente (4a, 1,46 g, 91 % de rendimiento).

Los autores declaran que todos los datos relevantes que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el artículo y en los archivos de Información Complementaria, y también están disponibles del autor correspondiente a pedido.

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Estos autores contribuyeron por igual: Prithwish Goswami, Sung Yeon Cho, Jin Hyun Park.

Departamento de Química, Universidad Sungkyunkwan, Suwon, 16419, República de Corea

Prithwish Goswami, Sung Yeon Cho, Jin Hyun Park, Woo Hee Kim, Hyun Jin Kim, Myoung Hyeon Shin y Han Yong Bae

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PG, SYC, JHP e HYB desarrollaron la reacción, investigaron el alcance del sustrato, las derivatizaciones de los productos de alilación e implementaron estudios analíticos. WHK, HJK y MHS apoyaron experimentos y análisis. JHP y HYB implementaron estudios computacionales. HYB, PG, SYC y JHP escribieron el manuscrito. HYB diseñó y supervisó el proyecto.

Correspondencia a Han Yong Bae.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Sergei Zlotin ya los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Goswami, P., Cho, SY, Park, JH et al. Acceso eficiente a aminas terciarias α generales a través de la alilación multicomponente organocatalítica acelerada con agua. Nat Comun 13, 2702 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30281-z

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Recibido: 31 de octubre de 2021

Aceptado: 20 de abril de 2022

Publicado: 16 mayo 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30281-z

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